超过1.4亿人居住在海拔2500米以上的高原地区。青藏高原是全球海拔最高的高原，每年吸引超过4200万游客。然而暴露在高海拔地区会引起多种疾病，例如红细胞增多症和胃肠道症状。一方面，经过长期的适应性进化，藏族人能够通过适应性基因更好的适应高原环境。另一方面，有研究提出肠道菌群也可能帮助宿主更好的适应高原环境。然而，肠道菌群在高原人群健康中的作用尚未明确。

任务六专题八“人类活动影响与生存环境安全评估”杨金水课题组收集了数据库中来自中国18个省份的668份高低海拔人群粪便的 16S rRNA扩增子测序原始数据。在校正批次效应后，识别到以Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae为主的高原人群肠道菌群标志物，使用Study to Study 转移验证和LODO证明了肠道菌群标志物的稳健性。进一步采用孟德尔随机化方法发现了肠道微生物群（Lachnospiraceae UCG008，Ruminococcaceae UCG005等）与红细胞增多症相关指标（如红细胞计数、血红蛋白浓度）之间的因果关系，并通过PICRUSt2和qPCR证明了高原人群肠道菌群有更丰富的丁酸形成的关键基因。

在上述分析的基础上，该研究发现丁酸盐可以缓解高海拔环境引起的SD大鼠肠道损伤和模拟缺氧条件下的 NCM460 细胞损伤。缺氧细胞在丁酸处理后HIF-1apha表达降低，肠道屏障蛋白损伤得到恢复，细胞内乳酸堆积减少。表明肠道菌群主要代谢物丁酸能够有效缓解高原缺氧环境对机体的损伤。

图 | 样品收集和研究流程

图 | 肠道菌群生物标志物帮助高原人群维持机体健康的潜在功能

综上，本研究认为高海拔氧含量的降低导致高原人群红细胞增多，但高原人群肠道中富含的Lachnospira和Lachnospiraceae UCG14等细菌可钝化红细胞增多反应，从而有助于适应高海拔环境。另一方面，高海拔缺氧环境会导致肠道屏障受损和菌群失衡。而肠道标志菌群产生的丁酸盐可能会通过抑制LDHA活性来减少肠道中乳酸的积聚，并减少由高海拔缺氧引起的HIF-1α的过度升高，从而维持肠道屏障的稳定性，减少肠道损伤。该研究为从肠道菌群角度解析高原人群高原适应的机理提供有益参考。

该成果以Meta-analysis identifying gut microbial biomarkers of Qinghai-Tibet Plateau populations and the functionality of microbiota-derived butyrate in high-altitude adaptation为题发表于Gut Microbes。中国农业大学生物学院/畜禽生物育种全国重点实验室博士研究生赵宏文为论文第一作者，中国农业大学生物学院/畜禽生物育种全国重点实验室杨金水副教授为论文通讯作者。该研究得到了第二次青藏高原综合科学考察研究任务六专题八“人类活动影响与生存环境安全评估”（2019QZKK0608）项目，畜禽生物育种全国重点实验室开放项目（2024SKLAB6-6）的资助。

论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2350151